三唑类杀菌剂及其中间体简析

发现过程

60 年代中期, 荷兰的 Philiph -Dupher 公司开发了第一个1 , 2 , 4 三唑类杀菌剂———威菌灵,但是随后出现的几个 1 , 2 , 4 -三唑类杀菌剂都因其较窄的抑菌谱而未引起足够的重视。60年代末, 西德拜尔(Bayer)公司和比利时Janssen 药物公司首先报道了 1 -取代唑类衍生物的杀菌活性。拜尔公司研究人员从一个结构假设出发研究唑类化合物的杀菌活性, 即在“生物体内凡能生成高反应性能的碳酰离子的化合物, 必然具有某种活性。经生物鉴定验证 ,它对酵母和植物病原菌有显著的抗菌活性。试验结果表明, 当唑类成分主要是以咪唑和 1 , 2 , 4 -三唑为基本结构时 ,即使改变其取代基部分 ,并不丧失生物活性,并由此开发了代表性化合物氟三唑,已作为谷类和蔬菜白粉病防治药而应用。

70 年代 ,三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视 , 各大公司先后开发研究表明, 苯基可广泛地被其它基团所取代,其生物活性保持不变, 或更加提高。这类化合物的生物活性极高, 以后就被开发成最具代表性的内吸性杀菌剂三唑酮和三唑醇等系列优秀品种。在实践中, 人们发现, 有些三唑类化合物不仅具有杀菌活性, 同时对植物生长有一定的调节活性。B¨uchel 等人首先报道了具 有植物生长活性的三唑类化合物 ,在含 0.05 %时可使豆类增产40 %。三唑衍生物植物生长调节活性的发现使该类杀菌剂的研究更加活跃 ,各大公司先后开发并相继推出高效植物生长延缓剂 PP333 ,植物生长抑制剂“抑芽唑 ”等三唑化合物。这类化合物在植物生长调节方面所表现出的特异性能,为植物生长调节剂的研究开辟了新的领域。

常见的三唑类杀菌剂

结构特点

三唑类杀菌剂是一类由咪唑环、羟基 (酮基)及取代苄基等构成的广谱、内吸性杀菌剂，多数三唑类杀菌剂具有一个手性中心，属于手性农药，其结构通式如下：

1，2，4-三氮唑为该类杀菌剂合成的重要中间体：

三唑类杀菌剂的典型结构

常见三唑类杀菌剂结构

关于三氮唑

三氮唑即1,2,4-三氮唑，为无色针状晶体或结晶粉末，是一种重要的精细化工原料，被广泛地应用于农药、医药、染料和橡胶助剂工业，也可用作复制系统的光电导体，是重要的有机化工中间体。早在本世纪30年代，三唑的制备研究已经开始。

近几十年来，杂环化合物在医药、农药、化工等领域的发展中显示了十分重要的地位。尤其是众多的三唑类杂环衍生物以其良好的生物活性以及药效高、作用广而成为近年来研究的热点。深入研究发现，三唑类化合物作为杀菌剂以其广谱、低毒、高效而备受青睐，不仅如此，三氮唑类化合物在医药上也具有抗菌、抗痉挛、抗血小板凝聚、消炎等功能，引起了人们广泛研究。如3-氨基-1,2,4-三唑及其许多衍生物就有杀虫、抗菌、除草、促进和调节农作物生长的功效，在农业和医药等领域得到了广泛应用。同时，作为重要的功能基，三氮唑类具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力从而在化学领域备受关注。

三氮唑化合物的常见合成方法

1.甲酰胺法

水合肼逐步滴加入热的甲酰胺中直接合成三氮唑。

将60kg甲酰胺先加热至175-185℃，再缓慢滴加30kg80%的水合肼。边滴加边加热脱水，滴加完后混合物在180-185℃保温30min，得到收率为91％的三氮唑。甲酰胺法是目前生产三氮唑常用的方法之一。

2.甲酸法

将氨气通130g85％的甲酸中，当反应物温度升至130℃、pH=7-8时，结束通氨。升温至155℃，滴加80％的水合肼59g，滴加时间为2-3h，边滴加边蒸馏除水，水合肼滴加完后，保温3h，然后升温至210℃，得75g三氮唑，收率为91.08％。甲酸法也是目前生产三氮唑的常用方法之一。

三唑类杀菌剂举例

1 苯醚甲环唑

苯醚甲环唑(difenoconazole)，又称噁醚唑，为三唑类杀菌剂。苯醚甲环唑具有高效、广谱、安全、持效期长和内吸性强等特性，通过抑制真菌和细胞麦角甾醇的生物合成，破坏细 胞膜结构与功能，从而达到杀菌目的。

化学式为C19H17Cl2N3O3，结构式如下：

理化性质：纯品为白色粉末，有轻微香味，熔点78.6℃，20℃密度为1.37 g/cm3；原药为灰白色粉状物，密度1.40 g/cm3，熔点76.0℃，蒸气压3.3×10-8 Pa（25℃），溶解性（20℃）：水3.3 mg/L，易溶于有机溶剂。在土壤中移动性小，缓慢降解。

合成工艺：以间二氯苯为原料, 经酰化、醚化、溴化、环化和缩合反应, 最终合成苯醚甲环唑。

关键中间体： 间二氯苯，1，2，4-三氮唑

2 三环唑

三环唑又名比艳（beam），克瘟唑，化学名为5-甲基-1，2，4-三唑并（3，4-b）苯丙噻唑，分子式为C9H7N3S，分子量为189.237，化学结构式如下：

三环唑内吸性强,低毒,目前在农业生产上只能用作稻瘟病的保护剂,主要剂型有20%、40%及70%可湿性粉剂和20%溶胶剂,可以用于浸根或叶面喷雾处理。由1974年,美国Eli Lilly公司研制, 该药剂对防治稻瘟病有特效, 并于1979年注册登记 , 在世界农药市场销售。

合成工艺：以邻甲苯胺等为原料，经加成、关环、取代、扩环四步反应制得三环唑。

1. 加成反应

将邻甲苯胺在溶剂存在下加入硫酸，再加入硫氰化钠，升温反应。经回收溶剂、冷却、过滤、干燥等后处理，得邻甲基苯基硫脲，m.p.154 ～160℃，收率93%～95%。

2. 关环反应

在溶剂存在下，将邻甲基苯基硫脲与氯反应，注意控制反应温度。保温反应结束后，回收溶剂、加碱中和、冷却、过滤、甩干，得2-氨基-4-甲基苯并噻唑。m.p.134～136℃，收率90%～91%。

3. 取代反应

将适量的溶剂、盐酸和水混合后，加入2-氨基-4-甲基苯并噻唑，与肼的盐酸盐作用，升温反应至终点，冷却、过滤、干燥后得2-肼基-4-甲基苯并噻唑。m.p. 167～170℃,收率85%～87%。

4. 扩环反应

将2-肼基-4-甲基苯并噻唑在搅拌下加入到一定量溶剂和甲酸的反应釜中，加热升温至反应结束、减压回收溶剂和过量的甲酸，同时加水稀释冷却，过滤、水洗至中性，甩干、干燥得三环唑原药。m.p. 184～186℃，收率90%～93%。

关键中间体：邻甲苯胺， 4-甲基-2-肼基苯并噻唑（三环唑的合成不需要用1，2，4-三氮唑）

3 戊唑醇

戊唑醇是由德国拜耳公司于 1986 年开发的一种高效、低 毒、广谱、内吸性的三唑类杀菌剂。它具有保护、治疗、铲除三大功能，是一种麦角甾醇脱甲基化抑制剂，主要用于小麦、蔬 菜、香蕉、苹果等农作物上的种子处理和叶面喷雾，杀菌谱广，活性高，且持效期长，对很多作物包括单子叶植物和双子叶植物都比较安全。

戊唑醇，英文名字 Tebuconazole，化学名称: 1－( 4－氯苯基)－3－( 1H－1，2，4－三唑－1－基甲基)－4，4－二甲基戊－3－醇，别名: 立克秀 Corail，Ethyltrianol，Folicur。分子式: C16H22ClN3O; 分子量: 307.82。

戊唑醇与传统的三唑类杀菌剂相比，还存在其他作用位点，故戊唑醇的杀菌谱更宽。自1988年上市后，很快超越了其他三唑类杀菌剂(如三唑酮、粉唑醇、叶菌唑、三唑醇、腈菌唑、丙环唑、四氟醚唑、苯醚甲环唑等)品种的销售额，是三唑类杀菌剂(20多个品种)中销售额和年增长率(1999/2005年为16.8%)最高的一个品种。1998年全球销售额已达2.78亿美元，2003年以前一直位居杀菌剂市场的首位；2003年全球销售额3.60亿美元，2005年增长至顶峰达5.05亿美元，而后随着以嘧菌酯，吡唑醚菌酯等进入市场，戊唑醇所占市场份额有所下降。但仍然是全球主流杀菌剂之一。

合成情况：目前戊唑醇是采用对氯苯甲醛、频哪酮为原料经缩合、氢化、环氧化，最后与 1,2,4-三唑开环四步反应合成。

重要中间体：对氯苯甲醛，频哪酮， 1,2,4-三氮唑

来源：磊子侃农药